Distrofia Muscular de Duchenne

 

1.      Histórico

A primeira descrição clínica de distrofia propriamente dita, na língua inglesa, pode ser atribuída a Charles Bell, em 1830, seguido por Conte e Gioja, em 1836, e Partridge e Little, em 1847. A primeira descrição completa da doença é creditada a Edward Meryon, em 1852.

O médico neurologista francês Guillaume Benjamin Amand Duchenne, na segunda edição do seu livro em 1861, foi quem descreveu o primeiro caso de DMD. Em 1858, ele relatou um caso em um menino de nove anos de idade que perdeu a capacidade de andar devido a uma doença muscular e, em 1868, descreveu 13 casos da doença, notando sua correlação com deterioração mental, acreditando, então, que a doença se devia a uma alteração do sistema nervoso. Observou a diminuição progressiva da musculatura e atrofia muscular, sendo o primeiro a analisar o músculo através da biópsia com os pacientes vivos, facilitando assim o diagnóstico da doença ainda em vida.

Leyden foi quem propôs a consideração da doença em separado das ligadas à lesão de raízes nervosas e foi Wilhelm Heinrich Erb quem descreveu as diferenças entre os diversos tipos de distrofia. Ele classificou as distrofias segundo a idade de início. Discípulo de Duchenne, concluiu através de estudos patológicos que ocorria degeneração do tecido muscular, assumindo para a doença o termo Distrofia Muscular Progressiva, o qual vem sendo utilizado desde então.

Edward Meryon, dez anos antes de Duchenne, descreveu numa reunião da Sociedade Real de Medicina e Cirurgia (publicada em 1852), nove casos de distrofia muscular em três famílias. Além de descrever o caráter familiar da doença, que não foi descrito por Duchenne, relatou que a doença afeta meninos e que afeta os músculos, sem encontrar alterações em nervos da coluna e gânglios.  Observou famílias que tinham comprometimento muscular e fraqueza severa dos membros durante a vida e fez estudos pós-mortem em dois casos de meninos destas famílias, descrevendo em 1864 os achados microscópicos dos tecidos musculares destes meninos.

Em 1865, Griesinger foi o primeiro a fazer uma biópsia e confirmar a presença de abundante tecido adiposo no lugar dos músculos.

O neurologista inglês William R. Gowers descreveu o modo como os meninos afetados pela DMD passavam da posição deitada para bipedestação. Esta manobra passou a ser conhecida como “manobra ou sinal de Gowers”. Em 1879, Gowers descreveu a doença em uma discussão detalhada do quadro clínico, patologia, prognóstico e possibilidades de tratamento. Ele acreditava que a doença era de caráter hereditário e que, assim como na hemofilia, a limitação ao sexo masculino era herdada da mãe, já que elas poderiam ter filhos afetados de diferentes maridos.

Em 1985, Worton e seus colaboradores descreveram o gene responsável pela DMD, como sendo o Xp 21 no cromossomo X, tendo ausência da proteína distrofina, normalmente presente na sarcolema de célula muscular.

O isolamento do gene da distrofina foi realizado por Kunkel et al., em 1985. Em 1987 o gene foi completamente clonado e foi descoberta a proteína distrofina, produto do gene.

2.      Definição

Gowers, em 1879, definiu a doença como sendo “uma das mais interessantes e ao mesmo tempo mais tristes de todas aquelas com as quais lidamos; interessante por suas características peculiares e natureza misteriosa; triste por nos darmos conta da nossa impotência para influenciar seu curso, exceto em um grau muito leve. É uma doença do início da vida e do crescimento. De modo que cada crescimento em estatura significa um aumento da fraqueza, e cada ano é um passo na estrada que caminha para uma morte inevitável e precoce”.

O termo distrofia (do gr. dys, ‘mal’, ‘anormal’; trophen, ‘nutrição’) refere-se a anomalia do desenvolvimento por formação imperfeita de certos tecidos e, consequentemente, dos órgãos por ele formados.

A Distrofia Muscular é um grupo de miopatias genéticas hereditárias, caracterizado pela fraqueza muscular progressiva e substituição do tecido muscular por tecido fibroso, conjuntivo e adiposo.

As distrofias musculares são doenças caracterizadas por alterações morfológicas e bioquímicas dos músculos estriado e cardíaco, caracterizadas por uma progressiva degeneração de cunho genético. São um grupo heterogêneo de distúrbios determinados geneticamente e associados à degeneração, fraqueza e atrofia progressiva dos músculos esqueléticos, sem comprometimento dos sistemas nervosos central ou periférico, podendo também ser caracterizados clinicamente por fraqueza e desgastes musculares cada vez mais acentuados, a maior parte das vezes com início na segunda infância. Sua forma mais comum e mais grave é a Distrofia Muscular do tipo Duchenne (DMD) ou forma pseudo-hipertrófica.

A DMD se inclui no grupo das miopatias ou distrofinopatias, como também são chamadas, devido à ausência da proteína distrofina, importante na formação da membrana da célula muscular. O termo miopatia designa todos os estados patológicos que atuam primariamente na musculatura estriada. 

3.      Incidência       

A DMD é uma doença neuromuscular com devastadora progressão, não escolhendo etnias e raças. Sua incidência é de 1:3.600 meninos nascidos vivos.

4.      Etiologia

A DMD é uma doença degenerativa que afeta principalmente crianças do sexo masculino. É um distúrbio genético de caráter recessivo, ligado ao cromossomo X, ou seja, ao sexo, ocasionado pela deleção do gene que codifica a proteína distrofina, essencial para a manutenção da membrana da célula muscular. O gene afetado está localizado no braço curto do cromossomo X, lócus Xp21, sub banda Xp212.

A herança recessiva ligada ao sexo ocorre quando a mãe carrega o gene afetado em um dos dois cromossomos X e o passa ao filho homem. Meninos, filhos de mães portadoras, têm 50% de chances de herdar a doença. Meninas, filhas de mães portadoras, têm 50% de chances de herdar o gene defeituoso, mas geralmente não desenvolvem a doença desde que o cromossomo X que herdou do pai possa compensar o defeituoso.

Cerca de 2/3 de todos os casos de DMD são herdados da mãe, chamada de portadora assintomática do gene; no 1/3 restante dos casos, ocorre uma mutação nova na criança com distrofia, sem que o gene tenha sido herdado. Nesses casos, não há risco de recorrência para futuros filhos.

Embora pertencer ao sexo masculino seja um dos critérios de diagnóstico da DMD, anormalidades do cromossomo X podem também causar distrofia muscular progressiva, de início precoce, em meninas heterozigotas.

As mulheres portadoras podem ser assintomáticas ou sintomáticas em diferentes graus: hipertrofia de panturrilha, cardiomiopatia ou miopatia leve. A hipótese de ter meninas com sintomas é explicada pela ‘hipótese de Lyon’, no qual um cromossomo X normal é inativado e o cromossomo com deleção genética é ativo. Pode ocorrer em meninas com Síndrome de Turner, no qual o único cromossomo X tinha a deleção genética Xp21.

Os casamentos consanguíneos aumentam o risco da doença.

5.      Fisiopatologia

O principal defeito bioquímico da doença está na distrofina, proteína codificada pelo gene da DMD.

A distrofina é uma proteína alargada em forma de filamentos, localizada na superfície interna do sarcolema. A função da distrofina é a de possibilitar uma conexão da membrana celular, internamente, ao mecanismo contrátil da actina e aos filamentos de miosina e, externamente, com a membrana basal. A distrofina liga-se a um amplo complexo glicoprotéico que envolve o sarcolema e liga-se à lâmina basal, na matriz extracelular. A organização e as propriedades características de articulação das moléculas de distrofina conduzem ao nível de elasticidade da membrana celular. Assim, ela protege a integridade da membrana durante os processos de contração e relaxamento.  A distrofina tem peso molecular de 400kda e possui 3.685 aminoácidos.

A DMD caracteriza-se pela deficiência ou ausência de distrofina na superfície da membrana da célula muscular, também chamada de sarcolema. Esta proteína subsarcolêmica fixa-se à membrana sarcolêmica sobre as bandas A e M das miofibrilas. Está presente nos músculos lisos, esqueléticos e cardíacos. A perda da sua função ocorre pela maior parte por deleção do gene (60%), ou seja, a perda de um segmento cromossômico resultando em desequilíbrio do cromossomo; a duplicação do gene (5% dos casos) pode se originar por um crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose em portadores de translocação ou inversão; a mutação de ponto é caracterizada por qualquer alteração permanente no DNA (30% dos casos).

Em um sistema musculoesquelético normal a proteína permite a coordenação quando o músculo contrai. Portanto, em um portador de DMD, haverá alteração e perda da contração muscular. A ausência da distrofina resulta na instabilidade da membrana da célula muscular e na alteração na homeostase intracelular, causando contínua degeneração e regeneração das fibras musculares, até que a capacidade para reparo não seja suficiente e as fibras musculares esqueléticas sofram degeneração irreversível com substituição por tecido gorduroso ou conjuntivo.

A ausência de produção de distrofina leva a uma diminuição da permeabilidade muscular, permitindo que uma quantidade excessiva de cálcio se acumule no interior da célula. Essa condição leva a uma supercontratura miofibrilar, degradação das fibrilas e distúrbios metabólicos que culminam com a morte da fibra muscular.

Tanto a distrofina como a utrofina, proteína homóloga à distrofina e também localizada na região subsarcolemal, estão presentes não só na musculatura esquelética, como no cérebro.

A distrofina cerebral está localizada na membrana pós-sináptica cortical e nos neurônios de Purkinje. Estes achados sugerem que a distrofina tenha um importante papel no cérebro onde deve estar envolvida na função e arquitetura sináptica.

O cerebelo expressa uma isoforma de distrofina, diferindo em apenas poucos aminoácidos, a chamada P-distrofina, que se localiza após as células de Purkinje. A C-distrofina se expressa nas células piramidais do córtex e no hipocampo, ao longo da membrana do corpo celular e dendritos.

6.      Quadro clínico

A DMD normalmente tem início antes dos três anos de idade, embora os sintomas possam passar desapercebidos, demorando anos para se chegar a um diagnóstico correto.

Os meninos raramente são sintomáticos ao nascimento, embora alguns já sejam levemente hipotônicos. As habilidades motoras grosseiras iniciais, como rolar, sentar e levantar, geralmente são obtidas nas idades apropriadas ou podem ser levemente retardadas. A deambulação geralmente é conseguida na idade normal de doze meses, mas a fraqueza da cintura pélvica pode ser observada de forma branda já no segundo ano de vida.

Cerca de 50% dos pacientes com DMD é incapaz de iniciar a marcha aos 18 meses de idade. Porém, não existe correlação entre o atraso da marcha e a gravidade no progresso da doença.

As primeiras manifestações percebidas aparecem entre três e cinco anos, quando a criança apresenta dificuldade de sentar-se, ficar em pé e andar e cai com frequência. Por volta dos cinco anos de idade, a criança começa a apresentar dificuldade em subir escadas e pode tornar-se incapaz de correr ou saltar devido à atrofia muscular evidente predominantemente nos músculos antigravitacionais.

A fraqueza dos extensores de quadril e do joelho resulta no clássico sinal de Gowers, em que a criança escala suas pernas para levantar-se do chão. Este sinal está presente na criança por volta de quatro a cinco anos de idade e pode ser encontrado em outras formas de distrofia muscular progressiva. Nesta manobra, os meninos portadores de DMD rolam até a posição de joelhos, empurram o solo com os antebraços estendidos para elevar as nádegas e endireitar as pernas, levam as mãos até os joelhos e fazem força para cima até chegarem a uma posição ereta.

Com a evolução da doença e a atrofia dos músculos, os reflexos tendinosos tornam-se deprimidos e, finalmente, perdem-se, sem que ocorra perda sensorial. As alterações degenerativas e a fibrose muscular não causam mialgias ou espasmos musculares.

A força muscular de gastrocnêmio e sóleo é relativamente preservada mas, mais tardiamente, ocorre uma fase denominada pseudo-hipertrofia, em decorrência da infiltração de tecido adiposo e conjuntivo (fibroso) nas fibras musculares destes músculos. Em cerca de 80% dos casos pode-se observar esta alteração.

A marcha se modifica à medida em que a força muscular diminui. Para suportar bem a posição bípede, a criança realiza uma compensação, alargando sua base de sustentação, juntamente com a acentuação da lordose lombar, protusão abdominal e retração dos músculos isquiotibiais. Os ombros e a metade superior do tronco são mantidos para trás. A marcha torna-se tipo estepante.

Em um primeiro momento, a hiperlordose lombar compensatória ocorre devido à fraqueza dos músculos glúteos e extensores de tronco mas, com a evolução da doença, ocorre por fraqueza dos músculos abdominais.

Alguns pesquisadores chamam a atenção para uma diferença entre a hiperlordose lombar, que pode ser observada precocemente, e a inclinação pélvica para frente, a qual se manifesta mais tardiamente. A lordose que é observada durante a marcha e na posição em pé resulta de um alinhamento posterior da metade superior do tronco, que não é causada pela fraqueza da musculatura abdominal. Alguns autores ainda comentam que a lordose é a primeira manifestação de um mau alinhamento encontrado nos portadores de DMD. Os estudos eletromiográficos e a análise biomecânica mostram que este alinhamento é assumido para manter a linha de força por trás da articulação coxofemoral.

Com a evolução da doença, pode se observar uma marcha anserina típica e a dificuldade para manter o equilíbrio aumenta gradualmente. A fraqueza dos músculos glúteo médio e glúteo mínimo é responsável pelo sinal de Trendelemburg, que se caracteriza pela queda da pelve bilateralmente na fase de balanço da marcha. A marcha anserina ocorre devido à insuficiência do quadríceps, que gera um aumento de força de contração dos músculos da panturrilha (gastrocnêmio e sóleo) para compensar a tendência de flexão dos joelhos na fase de apoio, acompanhada de uma maior anteriorização da pelve.

As retrações de tendões da porção posterior da coxa e tornozelo resultam no desenvolvimento do pé equino, o que dificulta ainda mais a marcha. O desenvolvimento do pé equino ocorre como uma adaptação biomecânica para a manutenção do equilíbrio devido à fraqueza dos quadríceps que leva à flexão dos quadris e dos joelhos durante a fase de apoio. Com a evolução da doença ocorre a fraqueza dos dorsiflexores. A manutenção do pé equino acarretará um progressivo encurtamento e futura contratura e retração fibrotendínea da panturrilha e do tendão de Aquiles, acentuando mais a deambulação sobre os artelhos. Esta é a chamada marcha digitígrada.

O alargamento da base de sustentação para aumentar a estabilidade contribui para a evolução das contraturas de abdução do quadril. Outras características anormais que podem ser observadas durante a marcha e que se manifestam à medida que a força muscular diminui consistem em oscilações laterais do tronco e em abdução do braço ipsilateral, como uma forma de compensar a fraqueza do músculo glúteo médio.

Com o aparecimento precoce de contraturas e retrações musculares, a criança perde a marcha por volta dos oito aos doze anos de idade, mesmo antes da fraqueza muscular se tornar determinante, passando o paciente a depender da cadeira de rodas. Essa dependência causa prejuízo na função de membros superiores e intensifica os problemas posturais, principalmente a cifoescoliose e as deformidades em flexão de membros inferiores e superiores.

A fraqueza muscular, principal característica da doença, é sempre bilateral e simétrica, com padrão de envolvimento altamente seletivo. Em geral, nos estágios iniciais da doença, os músculos dos membros inferiores são mais afetados que dos membros superiores, e os proximais mais que os distais. Com a evolução da doença essa diferença se torna menos clara. Com o tempo, as contraturas se tornam fixas e o paciente também desenvolve uma escoliose progressiva.

Na DMD a escoliose é bastante comum e a idade de início é em média os dez anos de idade, geralmente acompanhando a transição para a cadeira de rodas. Portanto, o aumento do tempo que o portador passará sentado pode apressar a progressão da curva. Os estirões de crescimento também influenciam na progressão da escoliose, pois o aumento do peso e da altura aumentarão a tensão extra colocada sobre os músculos que estão debilitados.

Com a progressão da doença, ocorre o achatamento ântero-posterior do tórax devido à atrofia e ao déficit da musculatura da parede torácica e dos músculos paravertebrais.

Doenças neuromusculares levam à hipoventilação alveolar que, nos casos de instalação lenta e progressiva, não é comumente diagnosticada nem tratada até que aconteça um episódio de insuficiência respiratória aguda. Este episódio de descompensação ocorre, com frequência, durante um quadro banal de infecção de vias aéreas superiores e deve-se à inabilidade do paciente em eliminar secreções. Distrofias musculares, quando acometem a musculatura respiratória, têm outro tipo de evolução: em surtos, ou então com piora progressiva, em velocidade variável.

O comprometimento respiratório estará presente em todos os pacientes com DMD devido à gravidade da deterioração da força muscular e à capacidade funcional global dos pacientes, causando defeitos restritivos e obstrutivos.

Os problemas respiratórios resultam essencialmente de uma escoliose de característica progressiva, do achatamento ântero-posterior da caixa torácica, de hipoventilação noturna e consequente hipercarbinemia. O conjunto destes fatores reduz a função pulmonar e sua capacidade de limpeza, propiciando o risco de infecções que resultam de aspiração criada pelo comprometimento do mecanismo de deglutição.

Outra complicação respiratória que pode ocorrer na DMD é que, com a fraqueza dos músculos da parede torácica, quando o diafragma contrai durante a inspiração, gera uma pressão intratorácica negativa, causando uma instabilidade da parede do tórax. Esta instabilidade fará com que o paciente apresente um padrão anormal de respiração, denominado de respiração paradoxal. Este tipo de respiração é ineficiente e faz com que o paciente tenha um trabalho aumentado para respirar, aumentando o gasto energético e correndo o risco de causar fadiga da musculatura respiratória.

À medida que a DMD progride, a fraqueza dos músculos cervicais, acessórios, abdominais e respiratórios evolui. A falta de força destes grupos musculares pode acarretar insuficiência respiratória e tornar a tosse ineficaz. Isso predispõe à estase e broncoaspiração, que leva a pneumonias principalmente de lobos inferiores. Medidas desobstrutivas, medicamentos, suporte nutricional e respiração por pressão positiva intermitente nasal ajudam a prolongar a vida do paciente.

Outra complicação que pode ser encontrada em meninos portadores de DMD, porém em fase avançada, é o fenômeno descrito como “row-a-boat” ou “fenômeno do remar o barco”. Este sintoma caracteriza um movimento da parte superior do tronco, espontâneo e rítmico. É comum ser encontrado em pacientes que são transferidos da posição supina (na cama) para uma posição vertical (sentada) com ventilação mecânica parada temporariamente. O paciente começa a balançar o tronco para frente e para trás em um ritmo fixo, sincronizado com a respiração. Em um ciclo desta respiração anormal, o paciente eleva a mandíbula e estende o pescoço quando inspira e então, abaixa a mandíbula levando-a para perto do esterno e flexionando o pescoço durante a expiração. Apesar da falta do movimento dos braços, o movimento se parece com o de remar um barco. Uma das hipóteses para a explicação deste fenômeno é que este padrão anormal de respiração ocorre voluntariamente para compensar a musculatura respiratória que se encontra atrofiada.

A cardiomiopatia é outra anormalidade comum na DMD, podendo levar a uma insuficiência cardíaca, principalmente nos estágios finais da doença. Suas alterações patológicas essenciais consistem em atrofia da musculatura cardíaca acompanhada de substituição de suas fibras por tecido colágeno. Tardiamente, o paciente pode apresentar fadiga, dispnéia e taquicardia ao realizar um esforço físico. Além disso, podem ocorrer episódios súbitos de palpitação, transpiração, vômitos e até mesmo dor abdominal. As complicações cardíacas, apesar de assintomáticas, são menos evidentes do que se poderia esperar nos pacientes com DMD, provavelmente devido à vida sedentária, apesar das evidências de comprometimento do músculo cardíaco. O miocárdio apresenta intensa perda de fibras musculares que são substituídas por tecido conectivo adiposo. Apesar disto, em alguns indivíduos o débito cardíaco aumenta e a pressão capilar pulmonar poderá estar normal. São comuns as presenças de taquicardia sinusal e de terceira ou quarta bulhas cardíacas à ausculta. A insuficiência cardíaca pode ser precipitada por infecções ou surge em um estado pré-terminal da doença. O coração geralmente apresenta dimensões radiográficas normais até os estágios mais tardios da doença.

Pode ocorrer ainda uma degeneração multifocal do tecido condutor do coração, causando arritmias cardíacas. O eletrocardiograma é anormal em muitos pacientes, com aumento da amplitude R-S na derivação V1 e ondas Q profundas e estreitas nas derivações precordiais esquerdas. Podem aparecer sinais de insuficiência congestiva em alguns casos.

No comprometimento gastrointestinal, tanto a obesidade quanto a desnutrição são comuns, afetando diretamente a função respiratória e a habilidade para a realização das atividades de vida diária.

A obesidade pode ocorrer devido à superproteção da família, que permite excessos alimentares, mas ocorre principalmente pela falta de mobilidade geral, que compromete o bom funcionamento das funções digestivas. Já a desnutrição causa perda excessiva de peso, diminuindo a força dos músculos respiratórios e podendo levar a uma insuficiência respiratória.

Uma avaliação nutricional pode auxiliar no controle tanto da obesidade relacionada ao baixo gasto calórico como na perda de massa muscular relacionada à doença e/ou sedentarismo. O índice de massa corpórea deve ser determinado periodicamente e, se possível, também a distribuição de massa magra e gordura corporal por meio de técnicas adequadas (impedanciometria ou medicina nuclear). Se uma nutrição adequada não puder ser garantida por via oral, a sonda enteral e/ou a gastrostomia devem ser consideradas. A deglutição deve ser avaliada pela história clínica e pela observação direta da capacidade do paciente de engolir alimentos de diferentes texturas. A videofluoroscopia deve ser empregada se houver antecedentes de sufocação e/ou disfagia.

O vômito não controlado pode ocorrer ocasionalmente no menino confinado à cadeira de rodas devido à pressão dos vasos mesentéricos na terceira parte do duodeno. As ulcerações podem se desenvolver, principalmente no menino obeso confinado à cadeira de rodas.

Além dessas manifestações, 20 a 30% dos pacientes com DMD apresentam déficit cognitivo não progressivo. Podem apresentar um retardo mental moderado, cujo nível de QI se enquadra em um desvio-padrão para a esquerda. A média do QI destes pacientes é de 85, sendo que 30% têm um QI menor do que 70.

Diferentemente da fraqueza muscular, o déficit cognitivo na DMD, além de não ser progressivo, não tem relação com a idade do paciente ou com a duração ou severidade da doença. Recentemente tem sido postulado que o retardo mental e a gravidade do quadro motor na DMD são inversamente proporcionais, ou seja, pacientes com severo retardo mental não são tão afetados do ponto de vista motor quanto aqueles sem retardo mental.

Outro dado recente é que a função intelectual de pacientes com DMD se modifica com a idade, principalmente no que diz respeito às habilidades verbais e de linguagem, sendo observado que pacientes de maior idade têm maiores escores de coeficiente de inteligência (QI) verbal.

7.      Evolução

A DMD possui uma evolução implacável de progressão rápida e constante de fraqueza e degeneração musculares. A criança deixa de andar por volta dos dez anos de idade, numa faixa entre oito e doze anos.

As deformidades ortopédicas ocorrem devido a posições viciosas de várias articulações. Tais posições viciosas levam a retrações musculotendíneas de vários grupos musculares que agem numa mesma articulação. As deformidades são progressivas, surgindo contraturas e retrações fibrotendíneas, sobretudo nas articulações do tornozelo e cotovelo, tornando-se evidentes em torno do sétimo e oitavo anos de vida. Nesta fase, a criança torna-se incapaz de esticar o braço por completo e, ao deambular, apóia-se na ponta dos pés.

Nos membros superiores, em estágios intermediários, observa-se o envolvimento dos músculos peitoral maior, grande dorsal, bíceps, tríceps e braquiorradial. Tardiamente, a força se mantém preservada nos músculos flexores do punho, inversores do pé e extensores de pescoço, mas suas ações estarão limitadas pelas extensas lesões articulares.

As alterações ósseas não são decorrentes da falha genética, mas decorrentes exclusivamente do desuso, incluindo a rarefação encontrada nas extremidades dos ossos longos e formação de ossos chatos.

Os músculos glúteo máximo, glúteo mínimo e quadríceps se tornam fracos e não conseguem mais estabilizar os quadris e os joelhos. Ocorre a necessidade de repousar na cama por períodos prolongados, o que promove a degeneração e a evolução mais rápida da doença.

Alongamentos musculares de tríceps sural, ílio-psoas e ísquiotibiais devem ser estimulados nas fases iniciais. Órteses curtas, do tipo tornozelo-pé (AFO - ankle-foot orthosis) e longas, do tipo joelho-tornozelo-pé (KAFO - knee-ankle-foot orthosis) devem ser usadas no período noturno para prevenir encurtamentos musculares, assim como tenotomia do tendão calcâneo e transferência do tendão tibial posterior podem ser indicadas. Com essas medidas ortopédicas de reabilitação, pode-se aumentar a habilidade de deambulação por mais um a três anos.

Em torno dos doze anos de idade, o paciente perderá a capacidade de deambulação, mesmo com uso de órtese. A partir deste momento, ele precisará de cadeira de rodas. Devido à fraqueza de tronco e dos músculos abdominais, ocorre a falência da função gravitacional e a escoliose progressiva.

Com a progressão da escoliose, o ápice da curva longa (em C) fica no nível torácico inferior e a curva se estende para o interior da pelve, provocando obliqüidade, tornando doloroso e difícil o ato de sentar. A coluna em colapso também acarreta cifose toracolombar. Em torno dos 16 anos, se a deformidade da coluna estiver em fase bastante avançada, o paciente perde a capacidade de sentar por consequência da instabilidade da coluna e da cifoescoliose grave e fica confinado à cama, deixando de ir à escola.

Após a restrição no leito, o paciente apresenta uma progressão rápida da perda de força muscular devido à imobilidade, o que acarreta complicações respiratórias.

Conforme a doença progride, os problemas respiratórios e cardíacos vão se agravando, sendo responsáveis por cerca de 90% dos óbitos, geralmente antes dos 20 anos.

8.      Diagnóstico

O diagnóstico da DMD é feito pelo quadro clínico, exame de sangue e biópsia muscular que permitem a pesquisa da distrofina ou outras proteínas da membrana, como a calpaína e os sarcogliocanos. Também são utilizados para fins diagnósticos a transaminase glutâmico-oxalacética, a transaminase glutâmico-pirúvica e o lactato desidrogenase.

A dosagem das enzimas séricas ativas é bastante importante no diagnóstico de miopatias, mas atualmente pesquisa-se basicamente a creatinofosfoquinase (CPK), cuja dosagem encontra-se muito elevada na DMD. Na fase avançada da doença, com grande perda de massa muscular devido à extensa amiotrofia, a CPK pode estar diminuída em relação a exames anteriores. As concentrações séricas de CPK, em geral, são ligeiramente superiores a 200-300 IU nos recém nascidos saudáveis; a seguir, caem e permanecem constantes até uma segunda elevação ocasional ligeira durante o estirão de crescimento da adolescência; no início da DMD a enzima eleva-se até 50 vezes o normal, mas as concentrações caem mais ou menos na ocasião em que os meninos ficam confinados à cadeira de rodas, provavelmente devido à diminuição do tecido muscular funcional e à redução da atividade física. As dosagens enzimáticas de CPK revelam aumento no sangue também em portadores assintomáticos da doença.

A biópsia muscular é indicada quando não for encontrada deleção do gene da distrofina, se não houver história familiar de herança recessiva ligada ao cromossomo X ou em crianças que são casos isolados, nas fases iniciais, para um diagnóstico diferencial. A primeira proteína a ser pesquisada é a distrofina, pela técnica de imunofluorescência e western blot. No caso de diagnóstico de DMD a distrofina está ausente.

A eletroneuromiografia (EMG) apesar de apresentar alterações características na DMD, não tem indicação para diagnóstico e nem para acompanhamento. As alterações na EMG são diagnósticas de miopatia, mas não especificamente de DMD e essas investigações são importantes para distinguir entre distúrbios miogênicos e neurogênicos. No estágio inicial, os potenciais de ação têm duração e amplitudes reduzidas, com potenciais polifásicos mais frequentes que o normal; mais tarde, com a perda das unidades motoras, há muito pouca atividade.

Outras investigações, como a histoquímica muscular, estudos de inervação muscular, microscopia eletrônica, eletrocardiografia e tomografia computadorizada podem fornecer informações adicionais para uma melhor compreensão sobre a evolução da DMD, bem como no auxílio do diagnóstico diferencial.

Apesar dos exames para o diagnóstico definitivo de DMD, como análise molecular e/ou biópsia muscular, só estarem disponíveis em centros terciários de medicina, a maioria dos responsáveis nega dificuldades em realizá-los. Acredita-se que possivelmente existam problemas na formação do médico generalista, o que justificaria não só a falta de reconhecimento dos primeiros sintomas, mas também os encaminhamentos equivocados e tardios ao especialista, retardando assim o diagnóstico clínico.

9.      Prevenção

O estudo do DNA nas mulheres pertencentes às famílias dos pacientes tem como objetivo a detecção das portadoras do gene da Distrofia Muscular de Duchenne para, posteriormente, realizar o seu aconselhamento genético e evitar o nascimento de outras crianças afetadas nesta família.

Na análise do DNA são realizadas pesquisas de deleção no gene da distrofina; se for encontrada a deleção, confirma-se o diagnóstico de DMD. Este teste tem sido usado par identificar a localização anormal do gene em Xp21 e é particularmente útil em conjunto com o teste de CK sérica, no sentido de proporcionar 95% de precisão na detecção de portadores do sexo feminino.

Técnicas mais modernas para diagnóstico desse tipo de doença incluem a biópsia embrionária, realizada nos primeiros estágios de desenvolvimento embrionário, após um ciclo de fecundação in vitro, que consiste na retirada de uma ou duas células do embrião com o auxílio de micromanipulador, no qual são analisados alguns cromossomos dos núcleos desta célula com o objetivo de impedir que embriões geneticamente anormais sejam transferidos e possam resultar em malformação ou aborto. Neste caso, é realizada uma análise do cromossomo 21 (responsável pela Distrofia Muscular de Duchenne), através de uma sonda específica, lida em microscópio de fluorescência por meio da chamada hibridização in situ por fluorescência (FISH).

10.  Tratamento medicamentoso

O uso dos corticóides para pacientes com DMD teve início no final da década de 60, com relatos de melhora da força muscular pela utilização da droga em altas doses e por períodos curtos. Ao longo dos anos, o uso dos corticóides se consolidou como o melhor tratamento existente, segundo a maioria dos consensos.

Os corticóides utilizados no tratamento da DMD são os glicocorticóides: a prednisona, a prednisolona e o deflazacort. Em doses farmacológicas, apresentam efeito imunossupressor e antiinflamatório.

A prednisona vem sendo utilizada atualmente na DMD por suas propriedades antiinflamatórias e anabólicas. Esta medicação procura retardar a perda da função muscular por mais alguns anos. Os esquemas utilizados são: 0,75 mg/kg/dia de prednisona, 3-5 mg/kg dos dias por semana e 5-10 mg/kg de cada mês.

Os efeitos colaterais mais frequentes dos corticóides são aumento do apetite, aumento de peso, obesidade troncular, retenção de líquidos, osteoporose, baixa estatura, hipertensão e diabetes mellitus.

A prednisolona tem equivalência terapêutica à prednisona e pode ser utilizada na mesma dose, com resultados e efeitos colaterais semelhantes.

O deflazacort é uma forma de esteróide sintética, derivado da prednisona, capaz de aumentar a força na DMD. A equivalência terapêutica do deflazacort é de 1,2mg para 1mg de prednisona. A dose preconizada em pacientes com DMD é de 0,9mg/kg por peso/dia. Os resultados positivos do deflazacort são equivalentes aos obtidos com a prednisona. Os efeitos colaterais apresentam incidência menor, com exceção da catarata, cuja incidência é superior em usuários de deflazacort.

Além de aumentar a força muscular, são descritos retardo na evolução da escoliose, retardo do aparecimento da cardiopatia e aumento da capacidade vital nos meninos tratados com corticóides.

Tratamentos promissores que garantem revolucionar o tratamento e o prognóstico da DMD nos próximos anos incluem: oxandrolone (esteróide que acelera o crescimento muscular e melhora a força muscular), DNA plasmide, fatores de crescimento insulino-like (substância que promove a melhora da tolerância muscular à fadiga),  transplante de mioblastos, creatina monohidratada (cuja suplementação melhora a força muscular global e aumenta a massa muscular magra) e utrofina (proteína que pode substituir a distrofina na junção neuromuscular).

11.  Tratamento fisioterapêutico

A atuação da fisioterapia empregada no paciente com distrofia muscular de Duchenne tem o objetivo de retardar a incapacidade de andar e a dependência em relação à cadeira de rodas, além de prevenir deformidades e outras complicações de cunho respiratório e traumático, como as fraturas. Para tanto, a fisioterapia lança mão da cinesioterapia motora e respiratória, com o intuito de melhorar a qualidade de vida desses indivíduos.

Com a evolução da doença, uma das opções de tratamento pode ser a realização da hidroterapia. A hidroterapia é uma forma clássica de tratamento fisioterapêutico utilizada em inúmeras disfunções. Neste tipo de tratamento, as propriedades físicas da água aquecida promovem facilitação dos movimentos e alívio das dores, além de permitir o trabalho em grupo e tornar a terapia agradável, permitindo realizar determinadas atividades que seriam impossíveis em solo.

 A hidroterapia realizada em piscina terapêutica é utilizada para manter a força muscular, a capacidade respiratória, as amplitudes articulares e evitar os encurtamentos musculares. A movimentação voluntária e a adoção de diversas posturas podem ser facilitadas e os exercícios de alongamento muscular podem ser realizados com o alívio da dor.

A literatura mostra que exercícios concêntricos são benéficos quando realizados de forma segura e precisa pelos fisioterapeutas, aumentando e/ou mantendo a força muscular dos pacientes com DMD.

Em contrapartida, os exercícios excêntricos são pouco tolerados pelo paciente. Estudos mostram que a força elevada durante as contrações musculares excêntricas pode afetar o metabolismo do colágeno e até estruturas tendíneas do tecido conjuntivo. Durante o exercício excêntrico há um maior risco de dano muscular, pois nesta ação o músculo estará em trabalho de força e sendo alongado simultaneamente, aumentando seu estresse.

Os objetivos de tratamento da fisioterapia, perante o quadro apresentado pelos indivíduos portadores dessa doença são os de permitir que ele tenha domínio sobre seus movimentos, coordenação e equilíbrio; manter ou melhorar amplitude de movimento (ADM); manter a força a musculatura da cintura escapular e pélvica e músculos da respiração; adequar a postura (em pé, sentada e deitada) o mais próximo do normal e prevenir o encurtamento muscular.

A fisioterapia respiratória mostra-se essencial para aumentar a expectativa de vida dos pacientes, sendo realizadas manobra de reexpansão pulmonar, desinsuflação e desobstrução, dependendo do problema respiratório apresentado pelo paciente.

12.  Prognóstico

Em geral, quanto mais cedo a criança torna-se dependente da cadeira de rodas, pior o prognóstico.

A causa de óbito é frequentemente relacionada às complicações cardiomiopáticas ou complicações respiratórias. Os problemas respiratórios decorrentes da DMD são relacionados ao defeito restritivo causado por fraqueza dos músculos diafragma, intercostais e acessórios, que irá levar a uma falência respiratória. Estima-se que 55 a 90% dos pacientes com DMD morrem por falência respiratória entre 16 e 19 anos e raramente após os 25 anos de idade.

A infecção pulmonar e/ou insuficiência respiratória são as causas mais frequentes de óbito, ocorrendo em 75% dos casos. O óbito acontece entre a 2ª e 3ª décadas de vida.

A Distrofia Muscular de Duchenne é uma doença incurável. No entanto, isso não quer dizer que ela é uma patologia não-tratável. Medidas fisioterapêuticas e cirúrgicas podem ajudar a prolongar a deambulação, minimizar as deformidades melhorar as habilidades funcionais.

Há evidências de que as estratégias de conduta aprimoradas estão resultando em maior sobrevida destes pacientes. Entretanto, tanto as medidas clínicas como terapêuticas adotadas atualmente não foram capazes de impedir a progressão da doença e a morte dos pacientes.

Inúmeras pesquisas voltadas para a terapia genética e manipulação de células tronco têm sido realizadas na tentativa de obtenção da cura da DMD. No caso da terapia genética o procedimento é a transferência do gene da distrofina ou parte dele para cada célula muscular ou correção do defeito genético por técnicas especializadas. No entanto, estas tentativas ainda não mostraram resultados satisfatórios.

Fonte: Fisio Neuro