1. Histórico
A primeira descrição clínica de distrofia propriamente dita,
na língua inglesa, pode ser atribuída a Charles Bell, em 1830, seguido por Conte
e Gioja, em 1836, e Partridge e Little, em 1847. A primeira descrição completa
da doença é creditada a Edward Meryon, em 1852.
O médico neurologista francês Guillaume Benjamin Amand
Duchenne, na segunda edição do seu livro em 1861, foi quem descreveu o primeiro
caso de DMD. Em 1858, ele relatou um caso em um menino de nove anos de idade
que perdeu a capacidade de andar devido a uma doença muscular e, em 1868,
descreveu 13 casos da doença, notando sua correlação com deterioração mental,
acreditando, então, que a doença se devia a uma alteração do sistema nervoso.
Observou a diminuição progressiva da musculatura e atrofia muscular, sendo o
primeiro a analisar o músculo através da biópsia com os pacientes vivos,
facilitando assim o diagnóstico da doença ainda em vida.
Leyden foi quem propôs a consideração da doença em separado
das ligadas à lesão de raízes nervosas e foi Wilhelm Heinrich Erb quem
descreveu as diferenças entre os diversos tipos de distrofia. Ele classificou
as distrofias segundo a idade de início. Discípulo de Duchenne, concluiu
através de estudos patológicos que ocorria degeneração do tecido muscular,
assumindo para a doença o termo Distrofia Muscular Progressiva, o qual vem
sendo utilizado desde então.
Edward Meryon, dez anos antes de Duchenne, descreveu numa
reunião da Sociedade Real de Medicina e Cirurgia (publicada em 1852), nove
casos de distrofia muscular em três famílias. Além de descrever o caráter
familiar da doença, que não foi descrito por Duchenne, relatou que a doença
afeta meninos e que afeta os músculos, sem encontrar alterações em nervos da
coluna e gânglios. Observou famílias que
tinham comprometimento muscular e fraqueza severa dos membros durante a vida e
fez estudos pós-mortem em dois casos de meninos destas famílias, descrevendo em
1864 os achados microscópicos dos tecidos musculares destes meninos.
Em 1865, Griesinger foi o primeiro a fazer uma biópsia e
confirmar a presença de abundante tecido adiposo no lugar dos músculos.
O neurologista inglês William R. Gowers descreveu o modo
como os meninos afetados pela DMD passavam da posição deitada para
bipedestação. Esta manobra passou a ser conhecida como “manobra ou sinal de
Gowers”. Em 1879, Gowers descreveu a doença em uma discussão detalhada do
quadro clínico, patologia, prognóstico e possibilidades de tratamento. Ele
acreditava que a doença era de caráter hereditário e que, assim como na
hemofilia, a limitação ao sexo masculino era herdada da mãe, já que elas
poderiam ter filhos afetados de diferentes maridos.
Em 1985, Worton e seus colaboradores descreveram o gene
responsável pela DMD, como sendo o Xp 21 no cromossomo X, tendo ausência da
proteína distrofina, normalmente presente na sarcolema de célula muscular.
O isolamento do gene da distrofina foi realizado por Kunkel
et al., em 1985. Em 1987 o gene foi completamente clonado e foi descoberta a
proteína distrofina, produto do gene.
2. Definição
Gowers, em 1879, definiu a doença como sendo “uma das mais
interessantes e ao mesmo tempo mais tristes de todas aquelas com as quais
lidamos; interessante por suas características peculiares e natureza
misteriosa; triste por nos darmos conta da nossa impotência para influenciar
seu curso, exceto em um grau muito leve. É uma doença do início da vida e do
crescimento. De modo que cada crescimento em estatura significa um aumento da
fraqueza, e cada ano é um passo na estrada que caminha para uma morte
inevitável e precoce”.
O termo distrofia (do gr. dys, ‘mal’, ‘anormal’; trophen,
‘nutrição’) refere-se a anomalia do desenvolvimento por formação imperfeita de
certos tecidos e, consequentemente, dos órgãos por ele formados.
A Distrofia Muscular é um grupo de miopatias genéticas
hereditárias, caracterizado pela fraqueza muscular progressiva e substituição
do tecido muscular por tecido fibroso, conjuntivo e adiposo.
As distrofias musculares são doenças caracterizadas por
alterações morfológicas e bioquímicas dos músculos estriado e cardíaco,
caracterizadas por uma progressiva degeneração de cunho genético. São um grupo
heterogêneo de distúrbios determinados geneticamente e associados à
degeneração, fraqueza e atrofia progressiva dos músculos esqueléticos, sem
comprometimento dos sistemas nervosos central ou periférico, podendo também ser
caracterizados clinicamente por fraqueza e desgastes musculares cada vez mais
acentuados, a maior parte das vezes com início na segunda infância. Sua forma
mais comum e mais grave é a Distrofia Muscular do tipo Duchenne (DMD) ou forma
pseudo-hipertrófica.
A DMD se inclui no grupo das miopatias ou distrofinopatias,
como também são chamadas, devido à ausência da proteína distrofina, importante
na formação da membrana da célula muscular. O termo miopatia designa todos os
estados patológicos que atuam primariamente na musculatura estriada.
3. Incidência
A DMD é uma doença neuromuscular com devastadora progressão,
não escolhendo etnias e raças. Sua incidência é de 1:3.600 meninos nascidos
vivos.
4. Etiologia
A DMD é uma doença degenerativa que afeta principalmente
crianças do sexo masculino. É um distúrbio genético de caráter recessivo,
ligado ao cromossomo X, ou seja, ao sexo, ocasionado pela deleção do gene que
codifica a proteína distrofina, essencial para a manutenção da membrana da
célula muscular. O gene afetado está localizado no braço curto do cromossomo X,
lócus Xp21, sub banda Xp212.
A herança recessiva ligada ao sexo ocorre quando a mãe
carrega o gene afetado em um dos dois cromossomos X e o passa ao filho homem.
Meninos, filhos de mães portadoras, têm 50% de chances de herdar a doença.
Meninas, filhas de mães portadoras, têm 50% de chances de herdar o gene
defeituoso, mas geralmente não desenvolvem a doença desde que o cromossomo X
que herdou do pai possa compensar o defeituoso.
Cerca de 2/3 de todos os casos de DMD são herdados da mãe,
chamada de portadora assintomática do gene; no 1/3 restante dos casos, ocorre
uma mutação nova na criança com distrofia, sem que o gene tenha sido herdado.
Nesses casos, não há risco de recorrência para futuros filhos.
Embora pertencer ao sexo masculino seja um dos critérios de
diagnóstico da DMD, anormalidades do cromossomo X podem também causar distrofia
muscular progressiva, de início precoce, em meninas heterozigotas.
As mulheres portadoras podem ser assintomáticas ou
sintomáticas em diferentes graus: hipertrofia de panturrilha, cardiomiopatia ou
miopatia leve. A hipótese de ter meninas com sintomas é explicada pela
‘hipótese de Lyon’, no qual um cromossomo X normal é inativado e o cromossomo
com deleção genética é ativo. Pode ocorrer em meninas com Síndrome de Turner,
no qual o único cromossomo X tinha a deleção genética Xp21.
Os casamentos consanguíneos aumentam o risco da doença.
5. Fisiopatologia
O principal defeito bioquímico da doença está na distrofina,
proteína codificada pelo gene da DMD.
A distrofina é uma proteína alargada em forma de filamentos,
localizada na superfície interna do sarcolema. A função da distrofina é a de
possibilitar uma conexão da membrana celular, internamente, ao mecanismo
contrátil da actina e aos filamentos de miosina e, externamente, com a membrana
basal. A distrofina liga-se a um amplo complexo glicoprotéico que envolve o
sarcolema e liga-se à lâmina basal, na matriz extracelular. A organização e as
propriedades características de articulação das moléculas de distrofina
conduzem ao nível de elasticidade da membrana celular. Assim, ela protege a
integridade da membrana durante os processos de contração e relaxamento. A distrofina tem peso molecular de 400kda e
possui 3.685 aminoácidos.
A DMD caracteriza-se pela deficiência ou ausência de
distrofina na superfície da membrana da célula muscular, também chamada de
sarcolema. Esta proteína subsarcolêmica fixa-se à membrana sarcolêmica sobre as
bandas A e M das miofibrilas. Está presente nos músculos lisos, esqueléticos e
cardíacos. A perda da sua função ocorre pela maior parte por deleção do gene
(60%), ou seja, a perda de um segmento cromossômico resultando em desequilíbrio
do cromossomo; a duplicação do gene (5% dos casos) pode se originar por um
crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose em portadores de
translocação ou inversão; a mutação de ponto é caracterizada por qualquer
alteração permanente no DNA (30% dos casos).
Em um sistema musculoesquelético normal a proteína permite a
coordenação quando o músculo contrai. Portanto, em um portador de DMD, haverá
alteração e perda da contração muscular. A ausência da distrofina resulta na
instabilidade da membrana da célula muscular e na alteração na homeostase
intracelular, causando contínua degeneração e regeneração das fibras
musculares, até que a capacidade para reparo não seja suficiente e as fibras
musculares esqueléticas sofram degeneração irreversível com substituição por
tecido gorduroso ou conjuntivo.
A ausência de produção de distrofina leva a uma diminuição
da permeabilidade muscular, permitindo que uma quantidade excessiva de cálcio
se acumule no interior da célula. Essa condição leva a uma supercontratura
miofibrilar, degradação das fibrilas e distúrbios metabólicos que culminam com
a morte da fibra muscular.
Tanto a distrofina como a utrofina, proteína homóloga à
distrofina e também localizada na região subsarcolemal, estão presentes não só
na musculatura esquelética, como no cérebro.
A distrofina cerebral está localizada na membrana
pós-sináptica cortical e nos neurônios de Purkinje. Estes achados sugerem que a
distrofina tenha um importante papel no cérebro onde deve estar envolvida na
função e arquitetura sináptica.
O cerebelo expressa uma isoforma de distrofina, diferindo em
apenas poucos aminoácidos, a chamada P-distrofina, que se localiza após as
células de Purkinje. A C-distrofina se expressa nas células piramidais do
córtex e no hipocampo, ao longo da membrana do corpo celular e dendritos.
6. Quadro clínico
A DMD normalmente tem início antes dos três anos de idade,
embora os sintomas possam passar desapercebidos, demorando anos para se chegar
a um diagnóstico correto.
Os meninos raramente são sintomáticos ao nascimento, embora
alguns já sejam levemente hipotônicos. As habilidades motoras grosseiras
iniciais, como rolar, sentar e levantar, geralmente são obtidas nas idades
apropriadas ou podem ser levemente retardadas. A deambulação geralmente é conseguida
na idade normal de doze meses, mas a fraqueza da cintura pélvica pode ser
observada de forma branda já no segundo ano de vida.
Cerca de 50% dos pacientes com DMD é incapaz de iniciar a
marcha aos 18 meses de idade. Porém, não existe correlação entre o atraso da
marcha e a gravidade no progresso da doença.
As primeiras manifestações percebidas aparecem entre três e
cinco anos, quando a criança apresenta dificuldade de sentar-se, ficar em pé e
andar e cai com frequência. Por volta dos cinco anos de idade, a criança começa
a apresentar dificuldade em subir escadas e pode tornar-se incapaz de correr ou
saltar devido à atrofia muscular evidente predominantemente nos músculos
antigravitacionais.
A fraqueza dos extensores de quadril e do joelho resulta no
clássico sinal de Gowers, em que a criança escala suas pernas para levantar-se
do chão. Este sinal está presente na criança por volta de quatro a cinco anos
de idade e pode ser encontrado em outras formas de distrofia muscular
progressiva. Nesta manobra, os meninos portadores de DMD rolam até a posição de
joelhos, empurram o solo com os antebraços estendidos para elevar as nádegas e
endireitar as pernas, levam as mãos até os joelhos e fazem força para cima até
chegarem a uma posição ereta.
Com a evolução da doença e a atrofia dos músculos, os
reflexos tendinosos tornam-se deprimidos e, finalmente, perdem-se, sem que
ocorra perda sensorial. As alterações degenerativas e a fibrose muscular não
causam mialgias ou espasmos musculares.
A força muscular de gastrocnêmio e sóleo é relativamente
preservada mas, mais tardiamente, ocorre uma fase denominada
pseudo-hipertrofia, em decorrência da infiltração de tecido adiposo e
conjuntivo (fibroso) nas fibras musculares destes músculos. Em cerca de 80% dos
casos pode-se observar esta alteração.
A marcha se modifica à medida em que a força muscular
diminui. Para suportar bem a posição bípede, a criança realiza uma compensação,
alargando sua base de sustentação, juntamente com a acentuação da lordose
lombar, protusão abdominal e retração dos músculos isquiotibiais. Os ombros e a
metade superior do tronco são mantidos para trás. A marcha torna-se tipo
estepante.
Em um primeiro momento, a hiperlordose lombar compensatória
ocorre devido à fraqueza dos músculos glúteos e extensores de tronco mas, com a
evolução da doença, ocorre por fraqueza dos músculos abdominais.
Alguns pesquisadores chamam a atenção para uma diferença
entre a hiperlordose lombar, que pode ser observada precocemente, e a
inclinação pélvica para frente, a qual se manifesta mais tardiamente. A lordose
que é observada durante a marcha e na posição em pé resulta de um alinhamento
posterior da metade superior do tronco, que não é causada pela fraqueza da
musculatura abdominal. Alguns autores ainda comentam que a lordose é a primeira
manifestação de um mau alinhamento encontrado nos portadores de DMD. Os estudos
eletromiográficos e a análise biomecânica mostram que este alinhamento é
assumido para manter a linha de força por trás da articulação coxofemoral.
Com a evolução da doença, pode se observar uma marcha
anserina típica e a dificuldade para manter o equilíbrio aumenta gradualmente.
A fraqueza dos músculos glúteo médio e glúteo mínimo é responsável pelo sinal
de Trendelemburg, que se caracteriza pela queda da pelve bilateralmente na fase
de balanço da marcha. A marcha anserina ocorre devido à insuficiência do
quadríceps, que gera um aumento de força de contração dos músculos da
panturrilha (gastrocnêmio e sóleo) para compensar a tendência de flexão dos
joelhos na fase de apoio, acompanhada de uma maior anteriorização da pelve.
As retrações de tendões da porção posterior da coxa e
tornozelo resultam no desenvolvimento do pé equino, o que dificulta ainda mais
a marcha. O desenvolvimento do pé equino ocorre como uma adaptação biomecânica
para a manutenção do equilíbrio devido à fraqueza dos quadríceps que leva à
flexão dos quadris e dos joelhos durante a fase de apoio. Com a evolução da
doença ocorre a fraqueza dos dorsiflexores. A manutenção do pé equino
acarretará um progressivo encurtamento e futura contratura e retração
fibrotendínea da panturrilha e do tendão de Aquiles, acentuando mais a
deambulação sobre os artelhos. Esta é a chamada marcha digitígrada.
O alargamento da base de sustentação para aumentar a
estabilidade contribui para a evolução das contraturas de abdução do quadril.
Outras características anormais que podem ser observadas durante a marcha e que
se manifestam à medida que a força muscular diminui consistem em oscilações laterais
do tronco e em abdução do braço ipsilateral, como uma forma de compensar a
fraqueza do músculo glúteo médio.
Com o aparecimento precoce de contraturas e retrações
musculares, a criança perde a marcha por volta dos oito aos doze anos de idade,
mesmo antes da fraqueza muscular se tornar determinante, passando o paciente a
depender da cadeira de rodas. Essa dependência causa prejuízo na função de
membros superiores e intensifica os problemas posturais, principalmente a
cifoescoliose e as deformidades em flexão de membros inferiores e superiores.
A fraqueza muscular, principal característica da doença, é
sempre bilateral e simétrica, com padrão de envolvimento altamente seletivo. Em
geral, nos estágios iniciais da doença, os músculos dos membros inferiores são
mais afetados que dos membros superiores, e os proximais mais que os distais.
Com a evolução da doença essa diferença se torna menos clara. Com o tempo, as
contraturas se tornam fixas e o paciente também desenvolve uma escoliose
progressiva.
Na DMD a escoliose é bastante comum e a idade de início é em
média os dez anos de idade, geralmente acompanhando a transição para a cadeira
de rodas. Portanto, o aumento do tempo que o portador passará sentado pode
apressar a progressão da curva. Os estirões de crescimento também influenciam
na progressão da escoliose, pois o aumento do peso e da altura aumentarão a
tensão extra colocada sobre os músculos que estão debilitados.
Com a progressão da doença, ocorre o achatamento
ântero-posterior do tórax devido à atrofia e ao déficit da musculatura da
parede torácica e dos músculos paravertebrais.
Doenças neuromusculares levam à hipoventilação alveolar que,
nos casos de instalação lenta e progressiva, não é comumente diagnosticada nem
tratada até que aconteça um episódio de insuficiência respiratória aguda. Este
episódio de descompensação ocorre, com frequência, durante um quadro banal de
infecção de vias aéreas superiores e deve-se à inabilidade do paciente em
eliminar secreções. Distrofias musculares, quando acometem a musculatura
respiratória, têm outro tipo de evolução: em surtos, ou então com piora
progressiva, em velocidade variável.
O comprometimento respiratório estará presente em todos os
pacientes com DMD devido à gravidade da deterioração da força muscular e à capacidade
funcional global dos pacientes, causando defeitos restritivos e obstrutivos.
Os problemas respiratórios resultam essencialmente de uma
escoliose de característica progressiva, do achatamento ântero-posterior da
caixa torácica, de hipoventilação noturna e consequente hipercarbinemia. O
conjunto destes fatores reduz a função pulmonar e sua capacidade de limpeza,
propiciando o risco de infecções que resultam de aspiração criada pelo
comprometimento do mecanismo de deglutição.
Outra complicação respiratória que pode ocorrer na DMD é
que, com a fraqueza dos músculos da parede torácica, quando o diafragma contrai
durante a inspiração, gera uma pressão intratorácica negativa, causando uma
instabilidade da parede do tórax. Esta instabilidade fará com que o paciente
apresente um padrão anormal de respiração, denominado de respiração paradoxal.
Este tipo de respiração é ineficiente e faz com que o paciente tenha um
trabalho aumentado para respirar, aumentando o gasto energético e correndo o
risco de causar fadiga da musculatura respiratória.
À medida que a DMD progride, a fraqueza dos músculos
cervicais, acessórios, abdominais e respiratórios evolui. A falta de força
destes grupos musculares pode acarretar insuficiência respiratória e tornar a
tosse ineficaz. Isso predispõe à estase e broncoaspiração, que leva a
pneumonias principalmente de lobos inferiores. Medidas desobstrutivas,
medicamentos, suporte nutricional e respiração por pressão positiva
intermitente nasal ajudam a prolongar a vida do paciente.
Outra complicação que pode ser encontrada em meninos
portadores de DMD, porém em fase avançada, é o fenômeno descrito como
“row-a-boat” ou “fenômeno do remar o barco”. Este sintoma caracteriza um
movimento da parte superior do tronco, espontâneo e rítmico. É comum ser
encontrado em pacientes que são transferidos da posição supina (na cama) para
uma posição vertical (sentada) com ventilação mecânica parada temporariamente.
O paciente começa a balançar o tronco para frente e para trás em um ritmo fixo,
sincronizado com a respiração. Em um ciclo desta respiração anormal, o paciente
eleva a mandíbula e estende o pescoço quando inspira e então, abaixa a
mandíbula levando-a para perto do esterno e flexionando o pescoço durante a
expiração. Apesar da falta do movimento dos braços, o movimento se parece com o
de remar um barco. Uma das hipóteses para a explicação deste fenômeno é que
este padrão anormal de respiração ocorre voluntariamente para compensar a
musculatura respiratória que se encontra atrofiada.
A cardiomiopatia é outra anormalidade comum na DMD, podendo
levar a uma insuficiência cardíaca, principalmente nos estágios finais da
doença. Suas alterações patológicas essenciais consistem em atrofia da
musculatura cardíaca acompanhada de substituição de suas fibras por tecido
colágeno. Tardiamente, o paciente pode apresentar fadiga, dispnéia e
taquicardia ao realizar um esforço físico. Além disso, podem ocorrer episódios
súbitos de palpitação, transpiração, vômitos e até mesmo dor abdominal. As
complicações cardíacas, apesar de assintomáticas, são menos evidentes do que se
poderia esperar nos pacientes com DMD, provavelmente devido à vida sedentária,
apesar das evidências de comprometimento do músculo cardíaco. O miocárdio
apresenta intensa perda de fibras musculares que são substituídas por tecido
conectivo adiposo. Apesar disto, em alguns indivíduos o débito cardíaco aumenta
e a pressão capilar pulmonar poderá estar normal. São comuns as presenças de
taquicardia sinusal e de terceira ou quarta bulhas cardíacas à ausculta. A
insuficiência cardíaca pode ser precipitada por infecções ou surge em um estado
pré-terminal da doença. O coração geralmente apresenta dimensões radiográficas
normais até os estágios mais tardios da doença.
Pode ocorrer ainda uma degeneração multifocal do tecido
condutor do coração, causando arritmias cardíacas. O eletrocardiograma é
anormal em muitos pacientes, com aumento da amplitude R-S na derivação V1 e
ondas Q profundas e estreitas nas derivações precordiais esquerdas. Podem
aparecer sinais de insuficiência congestiva em alguns casos.
No comprometimento gastrointestinal, tanto a obesidade
quanto a desnutrição são comuns, afetando diretamente a função respiratória e a
habilidade para a realização das atividades de vida diária.
A obesidade pode ocorrer devido à superproteção da família,
que permite excessos alimentares, mas ocorre principalmente pela falta de
mobilidade geral, que compromete o bom funcionamento das funções digestivas. Já
a desnutrição causa perda excessiva de peso, diminuindo a força dos músculos
respiratórios e podendo levar a uma insuficiência respiratória.
Uma avaliação nutricional pode auxiliar no controle tanto da
obesidade relacionada ao baixo gasto calórico como na perda de massa muscular
relacionada à doença e/ou sedentarismo. O índice de massa corpórea deve ser
determinado periodicamente e, se possível, também a distribuição de massa magra
e gordura corporal por meio de técnicas adequadas (impedanciometria ou medicina
nuclear). Se uma nutrição adequada não puder ser garantida por via oral, a
sonda enteral e/ou a gastrostomia devem ser consideradas. A deglutição deve ser
avaliada pela história clínica e pela observação direta da capacidade do
paciente de engolir alimentos de diferentes texturas. A videofluoroscopia deve
ser empregada se houver antecedentes de sufocação e/ou disfagia.
O vômito não controlado pode ocorrer ocasionalmente no
menino confinado à cadeira de rodas devido à pressão dos vasos mesentéricos na
terceira parte do duodeno. As ulcerações podem se desenvolver, principalmente
no menino obeso confinado à cadeira de rodas.
Além dessas manifestações, 20 a 30% dos pacientes com DMD
apresentam déficit cognitivo não progressivo. Podem apresentar um retardo
mental moderado, cujo nível de QI se enquadra em um desvio-padrão para a
esquerda. A média do QI destes pacientes é de 85, sendo que 30% têm um QI menor
do que 70.
Diferentemente da fraqueza muscular, o déficit cognitivo na
DMD, além de não ser progressivo, não tem relação com a idade do paciente ou
com a duração ou severidade da doença. Recentemente tem sido postulado que o
retardo mental e a gravidade do quadro motor na DMD são inversamente
proporcionais, ou seja, pacientes com severo retardo mental não são tão
afetados do ponto de vista motor quanto aqueles sem retardo mental.
Outro dado recente é que a função intelectual de pacientes
com DMD se modifica com a idade, principalmente no que diz respeito às
habilidades verbais e de linguagem, sendo observado que pacientes de maior
idade têm maiores escores de coeficiente de inteligência (QI) verbal.
7. Evolução
A DMD possui uma evolução implacável de progressão rápida e
constante de fraqueza e degeneração musculares. A criança deixa de andar por
volta dos dez anos de idade, numa faixa entre oito e doze anos.
As deformidades ortopédicas ocorrem devido a posições
viciosas de várias articulações. Tais posições viciosas levam a retrações
musculotendíneas de vários grupos musculares que agem numa mesma articulação.
As deformidades são progressivas, surgindo contraturas e retrações
fibrotendíneas, sobretudo nas articulações do tornozelo e cotovelo, tornando-se
evidentes em torno do sétimo e oitavo anos de vida. Nesta fase, a criança
torna-se incapaz de esticar o braço por completo e, ao deambular, apóia-se na
ponta dos pés.
Nos membros superiores, em estágios intermediários,
observa-se o envolvimento dos músculos peitoral maior, grande dorsal, bíceps,
tríceps e braquiorradial. Tardiamente, a força se mantém preservada nos
músculos flexores do punho, inversores do pé e extensores de pescoço, mas suas
ações estarão limitadas pelas extensas lesões articulares.
As alterações ósseas não são decorrentes da falha genética,
mas decorrentes exclusivamente do desuso, incluindo a rarefação encontrada nas
extremidades dos ossos longos e formação de ossos chatos.
Os músculos glúteo máximo, glúteo mínimo e quadríceps se
tornam fracos e não conseguem mais estabilizar os quadris e os joelhos. Ocorre
a necessidade de repousar na cama por períodos prolongados, o que promove a
degeneração e a evolução mais rápida da doença.
Alongamentos musculares de tríceps sural, ílio-psoas e
ísquiotibiais devem ser estimulados nas fases iniciais. Órteses curtas, do tipo
tornozelo-pé (AFO - ankle-foot orthosis) e longas, do tipo joelho-tornozelo-pé
(KAFO - knee-ankle-foot orthosis) devem ser usadas no período noturno para
prevenir encurtamentos musculares, assim como tenotomia do tendão calcâneo e
transferência do tendão tibial posterior podem ser indicadas. Com essas medidas
ortopédicas de reabilitação, pode-se aumentar a habilidade de deambulação por
mais um a três anos.
Em torno dos doze anos de idade, o paciente perderá a
capacidade de deambulação, mesmo com uso de órtese. A partir deste momento, ele
precisará de cadeira de rodas. Devido à fraqueza de tronco e dos músculos
abdominais, ocorre a falência da função gravitacional e a escoliose
progressiva.
Com a progressão da escoliose, o ápice da curva longa (em C)
fica no nível torácico inferior e a curva se estende para o interior da pelve,
provocando obliqüidade, tornando doloroso e difícil o ato de sentar. A coluna
em colapso também acarreta cifose toracolombar. Em torno dos 16 anos, se a
deformidade da coluna estiver em fase bastante avançada, o paciente perde a
capacidade de sentar por consequência da instabilidade da coluna e da
cifoescoliose grave e fica confinado à cama, deixando de ir à escola.
Após a restrição no leito, o paciente apresenta uma
progressão rápida da perda de força muscular devido à imobilidade, o que
acarreta complicações respiratórias.
Conforme a doença progride, os problemas respiratórios e
cardíacos vão se agravando, sendo responsáveis por cerca de 90% dos óbitos,
geralmente antes dos 20 anos.
8. Diagnóstico
O diagnóstico da DMD é feito pelo quadro clínico, exame de
sangue e biópsia muscular que permitem a pesquisa da distrofina ou outras
proteínas da membrana, como a calpaína e os sarcogliocanos. Também são
utilizados para fins diagnósticos a transaminase glutâmico-oxalacética, a
transaminase glutâmico-pirúvica e o lactato desidrogenase.
A dosagem das enzimas séricas ativas é bastante importante
no diagnóstico de miopatias, mas atualmente pesquisa-se basicamente a
creatinofosfoquinase (CPK), cuja dosagem encontra-se muito elevada na DMD. Na
fase avançada da doença, com grande perda de massa muscular devido à extensa
amiotrofia, a CPK pode estar diminuída em relação a exames anteriores. As
concentrações séricas de CPK, em geral, são ligeiramente superiores a 200-300
IU nos recém nascidos saudáveis; a seguir, caem e permanecem constantes até uma
segunda elevação ocasional ligeira durante o estirão de crescimento da
adolescência; no início da DMD a enzima eleva-se até 50 vezes o normal, mas as
concentrações caem mais ou menos na ocasião em que os meninos ficam confinados
à cadeira de rodas, provavelmente devido à diminuição do tecido muscular
funcional e à redução da atividade física. As dosagens enzimáticas de CPK
revelam aumento no sangue também em portadores assintomáticos da doença.
A biópsia muscular é indicada quando não for encontrada
deleção do gene da distrofina, se não houver história familiar de herança
recessiva ligada ao cromossomo X ou em crianças que são casos isolados, nas
fases iniciais, para um diagnóstico diferencial. A primeira proteína a ser
pesquisada é a distrofina, pela técnica de imunofluorescência e western blot.
No caso de diagnóstico de DMD a distrofina está ausente.
A eletroneuromiografia (EMG) apesar de apresentar alterações
características na DMD, não tem indicação para diagnóstico e nem para acompanhamento.
As alterações na EMG são diagnósticas de miopatia, mas não especificamente de
DMD e essas investigações são importantes para distinguir entre distúrbios
miogênicos e neurogênicos. No estágio inicial, os potenciais de ação têm
duração e amplitudes reduzidas, com potenciais polifásicos mais frequentes que
o normal; mais tarde, com a perda das unidades motoras, há muito pouca
atividade.
Outras investigações, como a histoquímica muscular, estudos
de inervação muscular, microscopia eletrônica, eletrocardiografia e tomografia
computadorizada podem fornecer informações adicionais para uma melhor
compreensão sobre a evolução da DMD, bem como no auxílio do diagnóstico
diferencial.
Apesar dos exames para o diagnóstico definitivo de DMD, como
análise molecular e/ou biópsia muscular, só estarem disponíveis em centros
terciários de medicina, a maioria dos responsáveis nega dificuldades em
realizá-los. Acredita-se que possivelmente existam problemas na formação do
médico generalista, o que justificaria não só a falta de reconhecimento dos
primeiros sintomas, mas também os encaminhamentos equivocados e tardios ao
especialista, retardando assim o diagnóstico clínico.
9. Prevenção
O estudo do DNA nas mulheres pertencentes às famílias dos
pacientes tem como objetivo a detecção das portadoras do gene da Distrofia
Muscular de Duchenne para, posteriormente, realizar o seu aconselhamento
genético e evitar o nascimento de outras crianças afetadas nesta família.
Na análise do DNA são realizadas pesquisas de deleção no
gene da distrofina; se for encontrada a deleção, confirma-se o diagnóstico de
DMD. Este teste tem sido usado par identificar a localização anormal do gene em
Xp21 e é particularmente útil em conjunto com o teste de CK sérica, no sentido
de proporcionar 95% de precisão na detecção de portadores do sexo feminino.
Técnicas mais modernas para diagnóstico desse tipo de doença
incluem a biópsia embrionária, realizada nos primeiros estágios de
desenvolvimento embrionário, após um ciclo de fecundação in vitro, que consiste
na retirada de uma ou duas células do embrião com o auxílio de
micromanipulador, no qual são analisados alguns cromossomos dos núcleos desta
célula com o objetivo de impedir que embriões geneticamente anormais sejam
transferidos e possam resultar em malformação ou aborto. Neste caso, é
realizada uma análise do cromossomo 21 (responsável pela Distrofia Muscular de
Duchenne), através de uma sonda específica, lida em microscópio de
fluorescência por meio da chamada hibridização in situ por fluorescência
(FISH).
10. Tratamento
medicamentoso
O uso dos corticóides para pacientes com DMD teve início no
final da década de 60, com relatos de melhora da força muscular pela utilização
da droga em altas doses e por períodos curtos. Ao longo dos anos, o uso dos
corticóides se consolidou como o melhor tratamento existente, segundo a maioria
dos consensos.
Os corticóides utilizados no tratamento da DMD são os
glicocorticóides: a prednisona, a prednisolona e o deflazacort. Em doses
farmacológicas, apresentam efeito imunossupressor e antiinflamatório.
A prednisona vem sendo utilizada atualmente na DMD por suas
propriedades antiinflamatórias e anabólicas. Esta medicação procura retardar a
perda da função muscular por mais alguns anos. Os esquemas utilizados são: 0,75
mg/kg/dia de prednisona, 3-5 mg/kg dos dias por semana e 5-10 mg/kg de cada
mês.
Os efeitos colaterais mais frequentes dos corticóides são
aumento do apetite, aumento de peso, obesidade troncular, retenção de líquidos,
osteoporose, baixa estatura, hipertensão e diabetes mellitus.
A prednisolona tem equivalência terapêutica à prednisona e
pode ser utilizada na mesma dose, com resultados e efeitos colaterais
semelhantes.
O deflazacort é uma forma de esteróide sintética, derivado
da prednisona, capaz de aumentar a força na DMD. A equivalência terapêutica do
deflazacort é de 1,2mg para 1mg de prednisona. A dose preconizada em pacientes
com DMD é de 0,9mg/kg por peso/dia. Os resultados positivos do deflazacort são
equivalentes aos obtidos com a prednisona. Os efeitos colaterais apresentam
incidência menor, com exceção da catarata, cuja incidência é superior em
usuários de deflazacort.
Além de aumentar a força muscular, são descritos retardo na
evolução da escoliose, retardo do aparecimento da cardiopatia e aumento da
capacidade vital nos meninos tratados com corticóides.
Tratamentos promissores que garantem revolucionar o
tratamento e o prognóstico da DMD nos próximos anos incluem: oxandrolone
(esteróide que acelera o crescimento muscular e melhora a força muscular), DNA
plasmide, fatores de crescimento insulino-like (substância que promove a
melhora da tolerância muscular à fadiga),
transplante de mioblastos, creatina monohidratada (cuja suplementação
melhora a força muscular global e aumenta a massa muscular magra) e utrofina
(proteína que pode substituir a distrofina na junção neuromuscular).
11. Tratamento
fisioterapêutico
A atuação da fisioterapia empregada no paciente com
distrofia muscular de Duchenne tem o objetivo de retardar a incapacidade de
andar e a dependência em relação à cadeira de rodas, além de prevenir
deformidades e outras complicações de cunho respiratório e traumático, como as
fraturas. Para tanto, a fisioterapia lança mão da cinesioterapia motora e
respiratória, com o intuito de melhorar a qualidade de vida desses indivíduos.
Com a evolução da doença, uma das opções de tratamento pode
ser a realização da hidroterapia. A hidroterapia é uma forma clássica de
tratamento fisioterapêutico utilizada em inúmeras disfunções. Neste tipo de
tratamento, as propriedades físicas da água aquecida promovem facilitação dos
movimentos e alívio das dores, além de permitir o trabalho em grupo e tornar a
terapia agradável, permitindo realizar determinadas atividades que seriam
impossíveis em solo.
A hidroterapia
realizada em piscina terapêutica é utilizada para manter a força muscular, a
capacidade respiratória, as amplitudes articulares e evitar os encurtamentos
musculares. A movimentação voluntária e a adoção de diversas posturas podem ser
facilitadas e os exercícios de alongamento muscular podem ser realizados com o
alívio da dor.
A literatura mostra que exercícios concêntricos são
benéficos quando realizados de forma segura e precisa pelos fisioterapeutas,
aumentando e/ou mantendo a força muscular dos pacientes com DMD.
Em contrapartida, os exercícios excêntricos são pouco
tolerados pelo paciente. Estudos mostram que a força elevada durante as
contrações musculares excêntricas pode afetar o metabolismo do colágeno e até
estruturas tendíneas do tecido conjuntivo. Durante o exercício excêntrico há um
maior risco de dano muscular, pois nesta ação o músculo estará em trabalho de
força e sendo alongado simultaneamente, aumentando seu estresse.
Os objetivos de tratamento da fisioterapia, perante o quadro
apresentado pelos indivíduos portadores dessa doença são os de permitir que ele
tenha domínio sobre seus movimentos, coordenação e equilíbrio; manter ou
melhorar amplitude de movimento (ADM); manter a força a musculatura da cintura
escapular e pélvica e músculos da respiração; adequar a postura (em pé, sentada
e deitada) o mais próximo do normal e prevenir o encurtamento muscular.
A fisioterapia respiratória mostra-se essencial para
aumentar a expectativa de vida dos pacientes, sendo realizadas manobra de
reexpansão pulmonar, desinsuflação e desobstrução, dependendo do problema
respiratório apresentado pelo paciente.
12. Prognóstico
Em geral, quanto mais cedo a criança torna-se dependente da
cadeira de rodas, pior o prognóstico.
A causa de óbito é frequentemente relacionada às
complicações cardiomiopáticas ou complicações respiratórias. Os problemas
respiratórios decorrentes da DMD são relacionados ao defeito restritivo causado
por fraqueza dos músculos diafragma, intercostais e acessórios, que irá levar a
uma falência respiratória. Estima-se que 55 a 90% dos pacientes com DMD morrem
por falência respiratória entre 16 e 19 anos e raramente após os 25 anos de
idade.
A infecção pulmonar e/ou insuficiência respiratória são as
causas mais frequentes de óbito, ocorrendo em 75% dos casos. O óbito acontece
entre a 2ª e 3ª décadas de vida.
A Distrofia Muscular de Duchenne é uma doença incurável. No
entanto, isso não quer dizer que ela é uma patologia não-tratável. Medidas
fisioterapêuticas e cirúrgicas podem ajudar a prolongar a deambulação,
minimizar as deformidades melhorar as habilidades funcionais.
Há evidências de que as estratégias de conduta aprimoradas
estão resultando em maior sobrevida destes pacientes. Entretanto, tanto as
medidas clínicas como terapêuticas adotadas atualmente não foram capazes de
impedir a progressão da doença e a morte dos pacientes.
Inúmeras pesquisas voltadas para a terapia genética e
manipulação de células tronco têm sido realizadas na tentativa de obtenção da
cura da DMD. No caso da terapia genética o procedimento é a transferência do
gene da distrofina ou parte dele para cada célula muscular ou correção do
defeito genético por técnicas especializadas. No entanto, estas tentativas
ainda não mostraram resultados satisfatórios.
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